铁是所有生命体生存所必需的营养元素，其在金属蛋白的合成与折叠构象的稳定、电子传递、三羧酸循环、基因表达调控等生物学过程中发挥着至关重要的作用。虽然铁是地壳中含量最丰富的元素之一，在所有地壳元素中排第4位，但在生理pH且有氧的条件下，铁主要以不溶性的三价铁离子（Fe³⁺）形式存在，能被微生物运输的游离铁非常少。为此，微生物进化出了铁吸收调控机制来保证铁的有效摄取，由此适应铁饥饿胁迫环境。现有的研究表明，细菌中铁离子的摄取主要受铁吸收调节蛋白Fur调控。然而，目前关于细菌中铁吸收的其他调控因子和调控机理鲜有报道。

灵菌红素（Prodiginine）是一类由微生物产生含三吡咯环结构的重要次级代谢产物，具有抗菌、抗疟、免疫抑制和抗癌等众多生物活性。团队前期研究发现典型海洋革兰氏阴性细菌假交替单胞菌中严紧反应调控蛋白SspA通过正调控铁载体的生物合成影响铁吸收，进而通过细胞内铁离子正调控灵菌红素合成基因簇的表达和灵菌红素的生物合成（图1）（Yin et al. Appl Environ Microbiol, 2021）。基于此，团队进一步研究发现，细胞外铁饥饿能诱导细胞内SspA的表达，进而上调铁载体依赖的铁吸收系统、Feo亚铁离子吸收系统、血红素介导的铁吸收系统、转铁蛋白介导的铁吸收系统等铁吸收系统，促进铁吸收（图2）。有意思的是，细胞外铁饥饿也能诱导胞外功能σ因子PvdS的表达，进而上调细胞内铁吸收系统，促进铁吸收（图2）。特别的是，SspA和PvdS具有功能补偿关系，一方的缺失能促进另一方的表达（图3）。所吸收的铁能与调控蛋白Fur结合，通过识别并结合灵菌红素合成基因簇启动子区的“Fur box”序列激活合成基因簇的表达，进而促进灵菌红素的生物合成（图4）。

该研究既有助于阐明细菌适应铁饥饿胁迫的新分子机制，还能为细菌中铁依赖的灵菌红素等重要次级代谢产物生物合成调控提供新思路。

图1 SspA通过影响铁载体合成调控铁吸收和灵菌红素生物合成的模式图

图2 SspA和PvdS的表达受细胞外铁饥饿诱导并正调控铁吸收

图3 SspA和PvdS的功能补偿关系

图4 Fur-Fe复合物通过“Fur box”调控灵菌红素合成基因簇启动子的表达强度

相关研究成果以“Stringent starvation protein SspA and iron starvation sigma factor PvdS coordinately regulate iron uptake and prodiginine biosynthesis in Pseudoalteromonas sp. R3”为题，于2022年11月发表于微生物学领域知名期刊《Applied and Environmental Microbiology》。我校微生物学专业2022届硕士研究生査芳兰为论文第一作者，余志良教授为论文通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划项目（2021YFA0909500）、国家自然科学基金（31670114）和浙江省自然科学基金（LY20C010002）等项目的支持。

论文信息：Zha F, Wei N, Liu Z, Zhou L, Ding M, Meng Q, Zhu T, Yin J, Cao X*, Yu Z*. 2022. Stringent starvation protein SspA and iron starvation sigma factor PvdS coordinately regulate iron uptake and prodiginine biosynthesis in Pseudoalteromonas sp. R3. Applied and Environmental Microbiology,2022.

论文链接：https://doi.org/10.1128/aem.01164-22