铁死亡（Ferroptosis）是铁依赖、脂质过氧化积累导致的一种新型细胞程序性死亡方式。这种新的细胞死亡机制，为肿瘤治疗提供了新策略。它的主要特点是线粒体的异常皱缩和半胱氨酸-谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4，GPX4）轴的失调。其中，GPX4能够利用谷胱甘肽将细胞中过氧化的脂质还原成脂醇，减轻脂质氧化应激，保护细胞免于铁死亡。

然而，GPX4，是一种硒蛋白，其小分子的抑制剂的开发具有一定挑战性。蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，PROTACs）是通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解的一种全新技术，它可以克服抑制剂（如缺乏活性、变构区域）的局限性。由此，课题组基于已知GPX4抑制剂ML-162结合E3连接酶CRBN配体，利用Ugi四组分一锅组装反应合成了PROTAC的探针PD-Q2，通过ABPP技术确证PD-Q2可靶向GPX4。为进一步提高降解效果，通过改变连接臂，获得了高效降解GPX4的PROTACs（PD-2和PD-4），且能够引起脂质过氧化积累。同时实验结果还表明含有泊马度胺的PROTACs拥有较为明显的荧光信号，可为后续药物摄取、定位等带来新思路。

实验流程图

这是课题组首次尝试PROTACs的开发与应用，研究过程中也获得了宝贵的经验，为后续蛋白质降解技术的开发奠定了基础。

近期，相关成果以“Ugi reaction-assisted assembly of covalent PROTACs against glutathione peroxidase 4”为题发表在《Bioorganic Chemistry》。团队朱立权博士为第一作者。研究得到了国家自然科学基金项目的资助。

论文信息：Zhu L.; Hu S.; Yan X.; Zeng Q.; Jiang L.; Yao S. Q.*; Ge J.* Ugi reaction-assisted assembly of covalent PROTACs against glutathione peroxidase 4. Bioorganic Chemistry, 2023, 134 :106461.

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2023.106461.