近期，中国工程院院刊《Engineering》上发表了浙江工业大学郑裕国院士团队关于生物制造推动他汀药物发现、发展与创新的论文。该论文根据郑裕国院士团队对他汀类药物多年的科学研究、技术开发、工程创新和规模化生产等工作，从他汀药物的“前世今生”系统阐述了生物制造对他汀类药物的发现、发展和创新的推动作用，由汤晓玲副教授执笔撰写，并作为第一作者发表。《Engineering》期刊主要报道在科学发现的基础上、通过创新形成新的生产力、推动具有重大经济社会意义和世界先进水平的工程和产业的发展，发表具有“改造自然、创造世界”工程意义的工程技术论文，是目前影响因子最高的工程领域综合性期刊。

他汀类药物作为治疗和预防心脑血管病的基石，开创了心脑血管病治疗的新纪元，在人类医药发展史上具有重要意义。从他汀类药物的发展历程中，可以看到生物制造技术对其的巨大推动力，是目前正在快速推进的新型的“工业革命”生物制造的有力体现。生物制造是在细胞及其组分介导下进行物质加工与合成的绿色先进生产方式，可实现生产原料、制造工程、产品性质的重大革新，为应对生命健康、粮食安全、资源环境等领域的重大挑战提供颠覆性解决方案。生物制造涵盖了从资源到产品的流程设计和集成优化，架起了科学发现、技术发明、工程创新与产业发展的桥梁，将科学理论和技术要素转化为现实生产力，直接创造社会和经济效益。

在70年代于桔青霉中首次发现第一个胆固醇合成抑制剂美伐他汀后，他汀类药物发展迅速（图1）。经历了从微生物发酵法生产第一代他汀、生物合成技术生产第二代他汀及酶-化学高效耦合生产第三代他汀的演变，实现了生产成本的大幅下降、三排排放的显著减少以及产品质量的明显提高。

图1 他汀药物的发展历程

微生物是药物生产的巨大宝库。洛伐他汀最早于红曲霉、土曲霉中发现，与美伐他汀相比多了一个甲基，但是却没有致癌等作用，被开发成为第一个上市的他汀类药物，被誉为治疗心血管系统疾病的里程碑。通过微生物诱变选育、代谢改造和发酵过程调控等生物技术手段，实现了洛伐他汀的规模化生产。第二代他汀药物包括普伐他汀、辛伐他汀，可从美伐他汀和洛伐他汀出发，经微生物细胞或酶高效生物催化制备。以辛伐他汀为例，传统化学合成是在洛伐他汀C8位丁酸酯侧链的a-碳原子上引入甲基制备获得，在过程中需经过保护、脱保护等多个步骤，得率低，有机溶剂等使用量大，环境不友好。而引入生物催化显著提高了原子经济性，降低了环境因子。在生物合成中，洛伐他汀首先水解生成monacolin J，并在酰基转移酶的作用下生成辛伐他汀，建立酶的高效挖掘和设计改造策略，创制新型洛伐他汀水解酶和酰基转移酶成为了实现该路线的关键。进一步地，设计新功能酶如甲基转移酶，一步催化洛伐他汀直接甲基化生成辛伐他汀将成为辛伐他汀生物制造的优势路线。第三代他汀药物包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀，含有手性二醇侧链结构，半衰期更长、降脂效果更好、肝肾毒性更小，在目前市场中占主导地位。而由于第三代他汀双手性二醇含有两个手性羟基，存在四个差向异构体，手性中心构筑难度极高，是有机合成最富挑战的内容之一。基于此，团队建立了多酶耦联-化学级联双手性二醇侧链的关键生产技术，创制了高活性、高立体选择性和高稳定性的羰基还原酶、卤醇脱卤酶等工业催化剂，通过三步生物催化合成技术实现第三代他汀药物的所有手性中心的构筑，并构建了高效固定化和连续流加/反馈控制等方法，发明高纯度晶型制备技术，实现了如阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙等的大规模制备。

图2 他汀药物合成的创新发展

从他汀药物的发展看，生物制造贯穿始终。随着生物技术的不断深入发展，与过程系统工程紧密结合，实现了产品的生产模式变革，降低成本，提高产品质量，使大众受益度更高，推动了经济社会的可持续发展。而在将来，通过人工智能计算设计新功能酶、利用合成生物学前沿技术构建高效细胞工厂、通过工程化设计实现工业过程的智能调控，将进一步推动他汀药物等的发展。生物制造将成为产业新旧动能转换的新引擎，支撑未来社会发展的美好愿景。

郑裕国院士团队早于21世纪初就开始对他汀类化合物及药物的研究开发，对他汀类化合物代谢相关的土曲霉、红曲霉开展研究，设计、重构合成路线，强化合成过程，相继开发了腈水解酶、脂肪酶、羰基还原酶、卤醇脱卤酶、葡萄糖脱氢酶、甲酸脱氢酶等工业生物催化剂，在他汀化合物特别是第三代他汀的双手性侧链工业化制造中得到应用，实现了他汀类药物的规模化生产。