环肽是一类具有独特生物活性的分子，与传统的小分子药物相比，有着更多的结构多样性和独特的药理特性；与普通线性多肽相比，环肽具有更好的生物学和药代动力学特性，包括更高的抗蛋白质降解性、耐高温性和类药性。特别值得注意的是，环肽可以更容易穿透细胞膜，且对靶蛋白的亲和性更强。因而开发抗肿瘤、抗病毒等环肽类新药引起了人们很大的兴趣，并取得了极大成功，已有多种环肽分子获批新药或者正在进行临床实验。

但当前环肽的构建主要是通过氧化、缩合等反应，在氨基酸残基侧链活泼官能团上进行环化反应，结构较为单一，并且容易改变多肽的生物功能。利用C-H功能化反应实现复杂分子末期修饰的研究思路，可拓展环肽的结构多样性，进一步提高环肽的生物稳定性和活性，有助于深入挖掘环肽药物先导物，为研发具有自主知识产权的新药奠定良好基础。

朱勍教授团队的研究打破常规环化策略的局限性，利用过渡金属铑作为催化剂，在温和的条件下成功实现了多肽色氨酸惰性C(7)-H键上位点特异性马来酰亚胺环化，具有很好的底物兼容性，并制备了22-41元环的环肽。

图1 过渡金属铑催化色氨酸C(7)-H键马来酰亚胺环化反应

课题组还利用色氨酸取代的马来酰亚胺与巯基的点击反应特性，发展了一种快速、高效构建多肽偶联药物的独特方法。以整合素靶向多肽RGD为例，通过色氨酸C(7)-H的马来酰亚胺环化反应构建了具有高整合素亲和性的RGD环肽，然后通过与含巯基阿霉素之间的生物正交反应成功构建了多肽药物偶联(PDC) RGD-GFLG-DOX，并经分子互作、流式细胞术及竞争性等实验，验证了该PDC药物化合物比常用的DOX具有更好的选择性、结合亲和力和抗肿瘤细胞增殖活性。这种快速制备环肽的策略可能成为构建PDC的强大工具，在化学生物学和药物化学中有着广阔的应用前景。

图2 过RGD-GFLG-DOX与DOX的分子互作、流式细胞术及竞争性实验

相关成果以“Modular Synthesis of Clickable Peptides via Late-stage Maleimidation on C(7)-H Tryptophan”为题于2023年7月5日发表于Nature Communications，并被编辑突出报道，浙江工业大学为第一单位和唯一通讯单位，朱勍教授为通讯作者，2022级博士研究生王鹏为第一作者，2021届博士研究生刘江和2021级硕士研究生朱小梅为论文共同第一作者。该工作研究得到了国家自然科学基金(22177103, 21472172)资助，并得到了郑裕国院士、葛璟燕教授和哈佛大学Kenry博士的技术支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-39703-y#Sec16